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19-05-2011
ARVO 2011
Deux inhibiteurs de la rho-kinase dans les starting-blocks
Une nouvelle alternative à venir dans le traitement médical
Henri Gracies

Une étude non clinique et deux essais japonais utilisant K-115, et deux essais américains en phase II avec AR-12286, des inhibiteurs de la Rho-kinase développés à des fins antiglaucomateuses, ont été présentés dans le cadre du congrès 2011 de l’Association for Research in Vision and Ophthalmology

Les résultats de travaux antérieurs (2007 et 2008) et ceux de l’étude récente [1] évaluant l’action de K-115 à 0,4 % et/ou du latanoprost 0,005%, tous sur modèle animal (singes ou lapins), ont attesté l’effet hypotenseur de K-115 (p < 0,01), dose-dépendant, par augmentation de l’évacuation trabéculaire de l’humeur aqueuse probablement liée à l’inhibition de la Rho-kinase, et l’efficacité supérieure de l’association des deux principes aux produits donnés isolément (p < 0,01).
Structure de K-115Un essai prospectif contre placebo, avec vingt-huit patients, atteints de glaucome primitif à angle ouvert ou d’hyperpression oculaire, traités deux fois par jour pendant 24 heures [2] (mesures de la pression intra-oculaire à 9, 10, 11, 13, 16, 19, 21, 22, 23, 1, 4 et 7 heures), a permis de confirmer ces données chez l’homme, de proposer le dosage à 0,4 % comme optimum et de noter l’hyperhémie conjonctivale, présente chez tous les patients, comme seul effet indésirable.
Un essai prospectif multicentrique en double insu contre placebo a également été conduit avec 210 patients souffrant d’atteintes similaires et traités durant 8 semaines [3], K-115 0,1 %, 0,2 % ou 0,4 % étant donné deux fois par jour. La baisse a été de -3,4 ± 2, de -3,2 ± 2,6, et de -3,5 ± 1,9 mm Hg, avec chaque dosage respectivement, et de -2,2 ± 2,2 mm Hg en cas d’usage du placebo. La baisse de la pression intra-oculaire (PIO) la plus nette a été à 11 heures (-5 ± 2,4 mmHg), la différence avec le placebo étant significative, et les différences entre les dosages étant significatives pour chaque mesure. L’effet secondaire le plus souvent noté a été une hyperhémie conjonctivale transitoire (65,3 % des patients au dosage à 0,4 %).Un cas d’hémorragie sous-conjonctivale a été observé avec le dosage à 0,1 %.

Deux formulations de l’AR-12286 à 0,5 % ont été réparties au hasard pour être testées chez dix-huit volontaires sains pendant huit jours [4], obtenant une baisse significative de la PIO à tous les contrôles, quelle que soit la formulation employée (p < 0,0001), entre 18 % (24 heures après instillation) et 41 % au maximum de l’effet (4 h après instillation), avec un faible passage systémique (5 sujets seulement ayant eu une concentration plasmatique supérieure à 1 ng/mL) et une hyperhémie conjonctivale modérée avec retour à la normale 8 heures après la prise comme unique effet indésirable.
Un essai clinique de 28 jours en double insu a également été mené avec ce produit et 217 patients glaucomateux ou ayant une PIO élevée ont été répartis au hasard en trois groupes de traitement : le dosage à 0,25 %, deux fois par jour, celui à 0,5 %, une fois par jour, et le latanoprost, une fois par jour [5]. Une baisse de la PIO a été notée avec les deux dosages d’AR-12286, mais l’efficacité du second est apparue supérieure (en raison du maintien de l’effet 12 heures après la prise), quoique plus faible que celle du latanoprost (p = 0,002 globalement et p = 0,051 en ne comparant que les patients répondeurs). Des picotements à l’instillation et une hyperhémie conjonctivale généralement résolutive lors du sommeil (bien qu’ayant imposé dans deux cas sur 140, un pour chaque dosage, l’interruption de l’essai) ont été les seuls effets indésirables notés.

 

 


[1] Misuno K, et al. Ocular Hypotensive Mechanism Of K-115, A Rho-kinase Inhibitor, And Rho-kinase Expression In The Eye. ARVO 2011. May 01, 2011.

[2] Yamamoto T, et al. Efficacy and Safety of the Rho Kinase Inhibitor, K-115, over 24 Hours in Patients with Primary Open-angle Glaucoma and Ocular Hypertension. ARVO 2011. May 01, 2011. E-Poster consultable jusqu’au 30 juin 2011.

[3] Tanihara H, et al. Ocular Hypotensive Dose-response Efficacy and Safety of the Rho Kinase Inhibitor, K-115, in Patients with Primary Open-angle Glaucoma and Ocular Hypertension. ARVO 2011. May 01, 2011. E-Poster consultable jusqu’au 30 juin 2011.

[4] Kopczynski C, et al. Ocular Hypotensive Efficacy, Safety, and Systemic Absorption of AR-12286 in Normal Volunteers. ARVO 2011. May 03, 2011.

[5] Serle JB, et al. A 28-day Active-controlled, Phase 2b Study Assessing the Safety and Ocular Hypotensive Efficacy of AR-12286 in Patients with Elevated Intraocular Pressure. ARVO 2011. May 01, 2011.